16.7 Cancer et régulation génétique

Objectifs d’apprentissage

À la fin de cette section, vous serez en mesure de faire ce qui suit :

• Décrire comment les modifications de l’expression génique peuvent provoquer un cancer
• Expliquer comment les modifications de l’expression génique à différents niveaux peuvent perturber le cycle cellulaire
• Discuter de la manière dont la compréhension de la régulation de l’expression génique peut conduire à une meilleure conception des médicaments.

Le cancer n’est pas une maladie unique, mais englobe de nombreuses maladies différentes. Dans les cellules cancéreuses, les mutations modifient le contrôle du cycle cellulaire et les cellules ne cessent pas de croître comme elles le devraient normalement. Les mutations peuvent également modifier le taux de croissance ou la progression de la cellule dans le cycle cellulaire. Un exemple de modification génétique qui altère le taux de croissance est l’augmentation de la phosphorylation de cycline B, une protéine qui contrôle la progression d’une cellule dans le cycle cellulaire et sert de protéine de contrôle du cycle cellulaire.

Pour que les cellules se déplacent à travers chaque phase du cycle cellulaire, elles doivent passer par des points de contrôle. Cela permet de s’assurer que la cellule a bien franchi l’étape et qu’elle n’a pas subi de mutation susceptible d’altérer sa fonction. De nombreuses protéines, dont cycline B, contrôlent ces points de contrôle. La phosphorylation de cycline B, un événement post-traductionnel, modifie sa fonction. Par conséquent, les cellules peuvent progresser dans le cycle cellulaire sans entrave, même s’il existe des mutations dans la cellule et que sa croissance doit être interrompue. Cette modification post-traductionnelle de cycline B l’empêche de contrôler le cycle cellulaire et contribue au développement du cancer.

Cancer : Maladie de la perturbation de l’expression génique

Le cancer peut être décrit comme une maladie caractérisée par une perturbation de l’expression génique. Il existe de nombreuses protéines qui sont activées ou désactivées (activation ou répression de gènes) et qui modifient considérablement l’activité globale de la cellule. Un gène qui n’est pas normalement exprimé dans cette cellule peut être activé et exprimé à des niveaux élevés. Cela peut être le résultat d’une mutation génétique ou de changements dans la régulation des gènes (épigénétique, transcription, post-transcription, traduction ou post-traduction).

Des modifications de la régulation épigénétique, de la transcription, de la stabilité de l’ARN, de la traduction des protéines et du contrôle post-traductionnel peuvent être détectées dans le cancer. Bien que ces changements ne se produisent pas simultanément dans un même cancer, des changements à chacun de ces niveaux peuvent être détectés lors de l’observation d’un cancer sur différents sites chez différents individus. Par conséquent, des changements dans l’acétylation des histones (modification épigénétique qui conduit à l’expression génique), l’activation des facteurs de transcription par phosphorylation, l’augmentation de la stabilité de l’ARN, l’augmentation du contrôle de la traduction et la modification des protéines peuvent tous être détectés à un moment ou à un autre dans diverses cellules cancéreuses. Les scientifiques s’efforcent de comprendre les changements communs à l’origine de certains types de cancer ou la manière dont une modification peut être exploitée pour détruire une cellule tumorale.

Gènes suppresseurs de tumeur, oncogènes et cancer

Dans les cellules normales, certains gènes ont pour fonction d’empêcher une croissance cellulaire excessive et inappropriée. Il s’agit de gènes suppresseurs de tumeur, qui sont actifs dans les cellules normales pour empêcher une croissance cellulaire incontrôlée. Il existe de nombreux gènes suppresseurs de tumeur dans les cellules. Le gène suppresseur de tumeur le plus étudié est le gène p53, qui est muté dans plus de 50 % de tous les types de cancer. La protéine p53 elle-même fonctionne comme un facteur de transcription. Elle peut se lier à des sites dans les promoteurs des gènes pour initier la transcription. Par conséquent, la mutation de p53 dans le cancer modifiera considérablement l’activité transcriptionnelle de ses gènes cibles.

Les proto-oncogènes sont des régulateurs positifs du cycle cellulaire. Lorsqu’ils sont mutés, les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes et provoquer un cancer. La surexpression ou suractivation de l’oncogène peut entraîner une croissance cellulaire incontrôlée. En effet, les oncogènes peuvent modifier l’activité transcriptionnelle, la stabilité ou la traduction des protéines d’un autre gène qui contrôle directement ou indirectement la croissance cellulaire. Un exemple d’oncogène impliqué dans le cancer est une protéine appelée myc. Myc est un facteur de transcription qui est activé de manière aberrante dans le lymphome de Burkett, un cancer du système lymphatique. La surexpression de myc transforme les cellules B normales en cellules cancéreuses qui continuent à se développer de manière incontrôlée. Un nombre élevé de cellules B peut entraîner la formation de tumeurs susceptibles d’entraver le fonctionnement normal de l’organisme. Les patients atteints du lymphome de Burkett peuvent développer des tumeurs sur leur mâchoire ou dans leur bouche qui interfèrent avec leur capacité à manger.

Cancer et altérations épigénétiques

L’inhibition des gènes par des mécanismes épigénétiques est également très fréquente dans les cellules cancéreuses. Des modifications caractéristiques des protéines histones et de l’ADN sont associées aux gènes réduits au silence. Dans les cellules cancéreuses, la méthylation des résidus cytosine de l’ADN dans les îlots CpG des régions promotrices réprime l’expression de ces gènes. Les protéines histones qui entourent ces régions sont dépourvues de la modification par acétylation qui est présente lorsque les gènes sont exprimés dans les cellules normales. Cette combinaison de méthylation de l’ADN et de désacétylation des histones (modifications épigénétiques qui conduisent à l’extinction des gènes) est couramment observée dans le cancer. Lorsque ces modifications se produisent, le gène présent dans cette région chromosomique est réduit au silence. Les scientifiques comprennent de mieux en mieux comment les changements épigénétiques sont altérés dans le cancer. Comme ces changements sont temporaires et peuvent être inversés – par exemple, en empêchant l’action de la protéine histone désacétylase qui élimine les groupes acétyles, ou des enzymes ADN méthyl transférase qui ajoutent des groupes méthyles aux cytosines de l’ADN – il est possible de concevoir de nouveaux médicaments et de nouvelles thérapies pour tirer parti de la nature réversible de ces processus. En effet, de nombreux chercheurs testent la manière dont un gène réduit au silence peut être réactivé dans une cellule cancéreuse pour aider à rétablir des schémas de croissance normaux.

On pense que les gènes impliqués dans le développement de nombreuses autres maladies, allant des allergies à l’autisme en passant par l’inflammation, sont régulés par des mécanismes épigénétiques. Au fur et à mesure que nous approfondissons notre connaissance du contrôle des gènes, de nouvelles méthodes de traitement de maladies telles que le cancer apparaissent.

Cancer et contrôle transcriptionnel

Les altérations dans les cellules qui donnent naissance au cancer peuvent affecter le contrôle transcriptionnel de l’expression génique. Les mutations qui activent les facteurs de transcription, telle qu’une phosphorylation accrue, peuvent augmenter la liaison d’un facteur de transcription à son site de liaison dans un promoteur. Cela pourrait conduire à une activation transcriptionnelle accrue de ce gène, ce qui entraînerait une modification de la croissance cellulaire. Par ailleurs, une mutation dans l’ADN d’un promoteur ou d’un enhanceur peut augmenter la capacité de liaison d’un facteur de transcription. Cela pourrait également conduire à l’augmentation de la transcription et à l’expression aberrante des gènes que l’on observe dans les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont étudié comment contrôler l’activation transcriptionnelle de l’expression génique dans le cancer. L’identification du mode de liaison d’un facteur de transcription spécifique, ou d’une voie d’activation où un gène peut être désactivé, a permis de mettre au point de nouveaux médicaments et de nouvelles méthodes de traitement du cancer. Dans le cas du cancer du sein, par exemple, de nombreuses protéines sont surexprimées. Cela peut conduire à une phosphorylation accrue des facteurs de transcription clés qui augmentent la transcription. La surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans un sous-ensemble de cancers du sein en est un exemple. La voie de l’EGFR active de nombreuses protéines kinase qui, à leur tour, activent de nombreux facteurs de transcription qui contrôlent les gènes impliqués dans la croissance cellulaire. De nouveaux médicaments qui empêchent l’activation de l’EGFR ont été développés et sont utilisés pour traiter ces cancers.

Cancer et contrôle post-transcriptionnel

Des changements dans le contrôle post-transcriptionnel d’un gène peuvent également être à l’origine d’un cancer. Récemment, plusieurs groupes de chercheurs ont montré que des cancers spécifiques présentaient une expression altérée des miARN. Comme les miARN se lient à l’UTR 3′ des molécules d’ARNm pour les dégrader, la surexpression de ces miARN pourrait nuire à l’activité cellulaire normale. Un trop grand nombre de miARN pourrait réduire considérablement la population d’ARNm, ce qui entraînerait une diminution de l’expression des protéines. Plusieurs études ont démontré une modification de la population de miARN dans des types de cancer spécifiques. Il semble que le sous-ensemble de miARN exprimé dans les cellules cancéreuses du sein est très différent du sous-ensemble exprimé dans les cellules cancéreuses du poumon ou même dans les cellules mammaires normales. Cela suggère que les altérations de l’activité des miARN peuvent contribuer à la croissance des cellules cancéreuses du sein. Ces types d’études suggèrent également que si certains miARN sont spécifiquement exprimés uniquement dans les cellules cancéreuses, ils pourraient constituer des cibles médicamenteuses potentielles. Il serait donc concevable que de nouveaux médicaments qui bloquent l’expression des miARN dans le cancer puissent constituer une méthode efficace de traitement du cancer.

Cancer et contrôle traductionnel/post-traductionnel

Il existe de nombreux exemples de modifications traductionnelles ou post-traductionnelles des protéines dans le cancer. Dans les cellules cancéreuses, on trouve des modifications allant de l’augmentation de la traduction d’une protéine à des changements dans la phosphorylation d’une protéine, en passant par des variantes d’épissage d’une protéine. L’expression d’une forme alternative d’une protéine peut avoir des résultats radicalement différents, comme le montrent les cellules cancéreuses du côlon. La protéine c-FLIP, une protéine impliquée dans la médiation de la voie de mort cellulaire, se présente sous deux formes : longue (c-FLIPL) et courte (c-FLIPS). Les deux formes semblent être impliquées dans le déclenchement de mécanismes de mort cellulaire contrôlée dans les cellules normales. Cependant, dans les cellules cancéreuses du côlon, l’expression de la forme longue entraîne une augmentation de la croissance cellulaire au lieu de la mort cellulaire. Il est clair que l’expression d’une mauvaise protéine modifie considérablement la fonction cellulaire et contribue au développement du cancer.

Nouveaux médicaments pour lutter contre le cancer : Thérapies ciblées

Les scientifiques utilisent ce que l’on sait de la régulation de l’expression génique dans les états pathologiques, y compris le cancer, pour développer de nouveaux moyens de traiter et de prévenir le développement de la maladie. De nombreux scientifiques conçoivent des médicaments sur la base des schémas d’expression génique dans les tumeurs individuelles. Cette idée, selon laquelle les thérapies et les médicaments peuvent être adaptés à un individu, a donné naissance au domaine de la médecine personnalisée. Grâce à une meilleure compréhension de la régulation et de la fonction des gènes, les médicaments peuvent être conçus pour cibler spécifiquement les cellules malades sans nuire aux cellules saines. Certains nouveaux médicaments, appelés thérapies ciblées, exploitent la surexpression d’une protéine spécifique ou la mutation d’un gène pour mettre au point un nouveau médicament destiné à traiter une maladie. L’un de ces exemples est l’utilisation de médicaments anti-récepteurs EGF pour traiter le sous-ensemble des tumeurs du cancer du sein qui présentent des niveaux très élevés de la protéine EGF. Il ne fait aucun doute que des thérapies plus ciblées seront mises au point à mesure que les scientifiques en apprendront davantage sur la manière dont les modifications de l’expression génique peuvent provoquer un cancer.